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國家食品藥品監督管理總局關于發布《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》計算機化系統和確認與驗證兩個附錄的公告（2015年第54號）
《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》
（衛生部令第79號）
來源： 衛生部 發布日期：2018-09-13 16:05:06
附件1 計算機化系統
第一章 范 圍
第一條本附錄適用于在藥品生產質量管理過程中應用的計算機化系統。計算機化系統由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能。
第二章 原 則
第二條計算機化系統代替人工操作時，應當確保不對產品的質量、過程控制和其質量保證水平造成負面影響，不增加總體風險。
第三條風險管理應當貫穿計算機化系統的生命周期全過程，應當考慮患者安全、數據完整性和產品質量。作為質量風險管理的一部分，應當根據書面的風險評估結果確定驗證和數據完整性控制的程度。
第四條企業應當針對計算機化系統供應商的管理制定操作規程。供應商提供產品或服務時(如安裝、配置、集成、驗證、維護、數據處理等)，企業應當與供應商簽訂正式協議，明確雙方責任。
企業應當基于風險評估的結果提供與供應商質量體系和審計信息相關的文件。
第三章 人 員
第五條計算機化系統生命周期中所涉及的各種活動，如驗證、使用、維護、管理等，需要各相關的職能部門人員之間的緊密合作。應當明確所有使用和管理計算機化系統人員的職責和權限，并接受相應的使用和管理培訓。
應當確保有適當的專業人員，對計算機化系統的設計、驗證、安裝和運行等方面進行培訓和指導。
第四章 驗 證
第六條計算機化系統驗證包括應用程序的驗證和基礎架構的確認，其范圍與程度應當基于科學的風險評估。風險評估應當充分考慮計算機化系統的使用范圍和用途。
應當在計算機化系統生命周期中保持其驗證狀態。
第七條企業應當建立包含藥品生產質量管理過程中涉及的所有計算機化系統清單，標明與藥品生產質量管理相關的功能。清單應當及時更新。
第八條企業應當指定專人對通用的商業化計算機軟件進行審核，確認其滿足用戶需求。
在對定制的計算機化系統進行驗證時，企業應當建立相應的操作規程，確保在生命周期內評估系統的質量和性能。
第九條數據轉換格式或遷移時，應當確認數據的數值及含義沒有改變。
第五章 系 統
第十條 系統應當安裝在適當的位置，以防止外來因素干擾。
第十一條 關鍵系統應當有詳細闡述的文件(必要時，要有圖紙)，并須及時更新。此文件應當詳細描述系統的工作原理、目的、安全措施和適用范圍、計算機運行方式的主要特征，以及如何與其他系統和程序對接。
第十二條軟件是計算機化系統的重要組成部分。企業應當根據風險評估的結果，對所采用軟件進行分級管理(如針對軟件供應商的審計)，評估供應商質量保證系統，保證軟件符合企業需求。
第十三條在計算機化系統使用之前，應當對系統進行全面測試，并確認系統可以獲得預期的結果。當計算機化系統替代某一人工系統時，可采用兩個系統(人工和計算機化)平行運行的方式作為測試和驗證內容的一部分。
第十四條只有經許可的人員才能進入和使用系統。企業應當采取適當的方式杜絕未經許可的人員進入和使用系統。
應當就進入和使用系統制訂授權、取消以及授權變更的操作規程。必要時，應當考慮系統能記錄未經許可的人員試圖訪問系統的行為。對于系統自身缺陷，無法實現人員控制的，必須具有書面程序、相關記錄本及相關物理隔離手段，保證只有經許可的人員方能進行操作。
第十五條當人工輸入關鍵數據時，應當復核輸入記錄以確保其準確性。這個復核可以由另外的操作人員完成，或采用經驗證的電子方式。必要時，系統應當設置復核功能，確保數據輸入的準確性和數據處理過程的正確性。
第十六條計算機化系統應當記錄輸入或確認關鍵數據人員的身份。只有經授權人員，方可修改已輸入的數據。每次修改已輸入的關鍵數據均應當經過批準，并應當記錄更改數據的理由。應當根據風險評估的結果，考慮在計算機化系統中建立數據審計跟蹤系統，用于記錄數據的輸入和修改以及系統的使用和變更。
第十七條計算機化系統的變更應當根據預定的操作規程進行，操作規程應當包括評估、驗證、審核、批準和實施變更等規定。計算機化系統的變更，應經過該部分計算機化系統相關責任人員的同意，變更情況應有記錄。
第十八條對于電子數據和紙質打印文稿同時存在的情況，應當有文件明確規定以電子數據為主數據還是以紙質打印文稿為主數據。
第十九條 以電子數據為主數據時，應當滿足以下要求：
(一)為滿足質量審計的目的，存儲的電子數據應當能夠打印成清晰易懂的文件。
(二)必須采用物理或者電子方法保證數據的安全，以防止故意或意外的損害。日常運行維護和系統發生變更(如計算機設備或其程序)時，應當檢查所存儲數據的可訪問性及數據完整性。
(三)應當建立數據備份與恢復的操作規程，定期對數據備份，以保護存儲的數據供將來調用。備份數據應當儲存在另一個單獨的、安全的地點，保存時間應當至少滿足本規范中關于文件、記錄保存時限的要求。
第二十條企業應當建立應急方案，以便系統出現損壞時啟用。應急方案啟用的及時性應當與需要使用該方案的緊急程度相關。例如，影響召回產品的相關信息應當能夠及時獲得。
第二十一條應當建立系統出現故障或損壞時進行處理的操作規程，必要時對該操作規程的相關內容進行驗證。
包括系統故障和數據錯誤在內的所有事故都應當被記錄和評估。重大的事故應當進行徹底調查，識別其根本原因，并采取相應的糾正措施和預防措施。
第二十二條當采用計算機化系統放行產品時，計算機化系統應當能明示和記錄放行產品人員的身份。
第二十三條電子數據可以采用電子簽名的方式，電子簽名應當遵循相應法律法規的要求。
第六章 術 語
第二十四條 下列術語含義是：
(一)電子簽名：是指電子數據中以電子形式所含、所附用于識別簽名人身份并表明簽名人認可其中內容的數據。
(二)電子數據：也稱數據電文，是指以電子、光學、磁或者類似手段生成、發送、接收或者儲存的信息。
(三)基礎架構：為應用程序提供平臺使其實現功能的一系列硬件和基礎軟件，如網絡軟件和操作系統。
(四)計算機化系統生命周期：計算機化系統從提出用戶需求到終止使用的過程，包括設計、設定標準、編程、測試、安裝、運行、維護等階段。
(五)數據審計跟蹤：是一系列有關計算機操作系統、應用程序及用戶操作等事件的記錄，用以幫助從原始數據追蹤到有關的記錄、報告或事件，或從記錄、報告、事件追溯到原始數據。
(六)數據完整性：是指數據的準確性和可靠性，用于描述存儲的所有數據值均處于客觀真實的狀態。
(七)應用程序：安裝在既定的平臺/硬件上，提供特定功能的軟件。
附件2 確認與驗證
第一章 范 圍
第一條 本附錄適用于在藥品生產質量管理過程中涉及的所有確認與驗證活動。
第二章 原 則
第二條 企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認和驗證的范圍和程度應根據風險評估的結果確認。確認與驗證應當貫穿于產品生命周期的全過程。
第三章 驗證總計劃
第三條 所有的確認與驗證活動都應當事先計劃。確認與驗證的關鍵要素都應在驗證總計劃或同類文件中詳細說明。
第四條 驗證總計劃應當至少包含以下信息：
（一）確認與驗證的基本原則；
（二）確認與驗證活動的組織機構及職責；
（三）待確認或驗證項目的概述；
（四）確認或驗證方案、報告的基本要求；
（五）總體計劃和日程安排；
（六）在確認與驗證中偏差處理和變更控制的管理；
（七）保持持續驗證狀態的策略，包括必要的再確認和再驗證；
（八）所引用的文件、文獻。
第五條 對于大型和復雜的項目，可制訂單獨的項目驗證總計劃。
第四章 文 件
第六條 確認與驗證方案應當經過審核和批準。確認與驗證方案應當詳述關鍵要素和可接受標準。
第七條 供應商或第三方提供驗證服務的，企業應當對其提供的確認與驗證的方案、數據或報告的適用性和符合性進行審核、批準。
第八條 確認或驗證活動結束后，應當及時匯總分析獲得的數據和結果，撰寫確認或驗證報告。企業應當在報告中對確認與驗證過程中出現的偏差進行評估，必要時進行徹底調查，并采取相應的糾正措施和預防措施；變更已批準的確認與驗證方案，應當進行評估并采取相應的控制措施。確認或驗證報告應當經過書面審核、批準。
第九條 當確認或驗證分階段進行時，只有當上一階段的確認或驗證報告得到批準，或者確認或驗證活動符合預定目標并經批準后，方可進行下一階段的確認或驗證活動。
上一階段的確認或驗證活動中不能滿足某項預先設定標準或偏差處理未完成，經評估對下一階段的確認或驗證活動無重大影響，企業可對上一階段的確認或驗證活動進行有條件的批準。
第十條 當驗證結果不符合預先設定的可接受標準時，應當進行記錄并分析原因。企業如對原先設定的可接受標準進行調整，需進行科學評估，得出最終的驗證結論。
第五章 確 認
第一節 設計確認
第十一條 企業應當對新的或改造的廠房、設施、設備按照預定用途和本規范及相關法律法規要求制定用戶需求，并經審核、批準。
第十二條 設計確認應當證明設計符合用戶需求，并有相應的文件。
第二節 安裝確認
第十三條 新的或改造的廠房、設施、設備需進行安裝確認。
第十四條 企業應當根據用戶需求和設計確認中的技術要求對廠房、設施、設備進行驗收并記錄。安裝確認至少包括以下方面：
（一） 根據最新的工程圖紙和技術要求，檢查設備、管道、公用設施和儀器的安裝是否符合設計標準；
（二）收集及整理（歸檔）由供應商提供的操作指南、維護保養手冊；
（三）相應的儀器儀表應進行必要的校準。
第三節 運行確認
第十五條 企業應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準。運行確認至少包括以下方面：
（一）根據設施、設備的設計標準制定運行測試項目。
（二）試驗/測試應在一種或一組運行條件之下進行，包括設備運行的上下限，必要時選擇“最差條件”。
第十六條 運行確認完成后，應當建立必要的操作、清潔、校準和預防性維護保養的操作規程，并對相關人員培訓。
第四節 性能確認
第十七條 安裝和運行確認完成并符合要求后，方可進行性能確認。在某些情況下，性能確認可與運行確認或工藝驗證結合進行。
第十八條 應當根據已有的生產工藝、設施和設備的相關知識制定性能確認方案，使用生產物料、適當的替代品或者模擬產品來進行試驗/測試；應當評估測試過程中所需的取樣頻率。
第六章 工藝驗證
第一節 一般要求
第十九條 工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。工藝驗證應當包括首次驗證、影響產品質量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產品生命周期中的持續工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態。
第二十條 企業應當有書面文件確定產品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、常規生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍，并根據對產品和工藝知識的理解進行更新。
第二十一條 采用新的生產處方或生產工藝進行首次工藝驗證應當涵蓋該產品的所有規格。企業可根據風險評估的結果采用簡略的方式進行后續的工藝驗證，如選取有代表性的產品規格或包裝規格、最差工藝條件進行驗證，或適當減少驗證批次。
第二十二條 工藝驗證批的批量應當與預定的商業批的批量一致。
第二十三條 工藝驗證前至少應當完成以下工作：
（一） 廠房、設施、設備經過確認并符合要求，分析方法經過驗證或確認。
（二）日常生產操作人員應當參與工藝驗證批次生產，并經過適當的培訓。
（三）用于工藝驗證批次生產的關鍵物料應當由批準的供應商提供，否則需評估可能存在的風險。
第二十四條 企業應當根據質量風險管理原則確定工藝驗證批次數和取樣計劃，以獲得充分的數據來評價工藝和產品質量。
企業通常應當至少進行連續三批成功的工藝驗證。對產品生命周期中后續商業生產批次獲得的信息和數據，進行持續的工藝確認。
第二十五條 工藝驗證方案應當至少包括以下內容：
（一）工藝的簡短描述（包括批量等）；
（二）關鍵質量屬性的概述及可接受限度；
（三）關鍵工藝參數的概述及其范圍；
（四）應當進行驗證的其他質量屬性和工藝參數的概述；
（五）所要使用的主要的設備、設施清單以及它們的校準狀態；
（六）成品放行的質量標準；
（七）相應的檢驗方法清單；
（八）中間控制參數及其范圍；
（九）擬進行的額外試驗，以及測試項目的可接受標準，和已驗證的用于測試的分析方法；
（十）取樣方法及計劃；
（十一）記錄和評估結果的方法（包括偏差處理）；
（十二） 職能部門和職責；
（十三） 建議的時間進度表。
第二十六條 如企業從生產經驗和歷史數據中已獲得充分的產品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續工藝確認等驗證方式，經風險評估后可進行適當的調整。
第二節 持續工藝確認
第二十七條 在產品生命周期中，應當進行持續工藝確認，對商業化生產的產品質量進行監控和趨勢分析，以確保工藝和產品質量始終處于受控狀態。
第二十八條 在產品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應當對持續工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調整。
第二十九條 持續工藝確認應當按照批準的文件進行，并根據獲得的結果形成相應的報告。必要時，應當使用統計工具進行數據分析，以確認工藝處于受控狀態。
第三十條 持續工藝確認的結果可以用來支持產品質量回顧分析，確認工藝驗證處于受控狀態。當趨勢出現漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。
第三節 同步驗證
第三十一條 在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風險、因產品的市場需求量極小而無法連續進行驗證批次的生產。
第三十二條 對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、并經過質量管理負責人員的批準。
第三十三條 因同步驗證批次產品的工藝和質量評價尚未全部完成產品即已上市，企業應當增加對驗證批次產品的監控。
第七章 運輸確認
第三十四條 對運輸有特殊要求的物料和產品，其運輸條件應當符合相應的批準文件、質量標準中的規定或企業（或供應商）的要求。
第三十五條 運輸確認應當對運輸涉及的影響因素進行挑戰性測試，且應當明確規定運輸途徑，包括運輸方式和路徑。長途運輸還應當考慮季節變化的因素。
第三十六條 除溫度外還應當考慮和評估運輸過程中的其他相關因素對產品的影響，如濕度、震動、操作、運輸延誤、數據記錄器故障、使用液氮儲存、產品對環境因素的敏感性等。
第三十七條 在產品運輸過程中可能會遇到各種不可預計的情況，運輸確認應當對關鍵環境條件進行連續監控。
第八章 清潔驗證
第三十八條 為確認與產品直接接觸設備的清潔操作規程的有效性，應當進行清潔驗證。應當根據所涉及的物料，合理地確定活性物質殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。
第三十九條 在清潔驗證中，不能采用反復清洗至清潔的方法。目視檢查是一個很重要的標準，但通常不能作為單一可接受標準使用。
第四十條 清潔驗證的次數應當根據風險評估確定，通常應當至少進行連續三次。
清潔驗證計劃完成需要一定的時間，驗證過程中每個批次后的清潔效果需及時進行確認。必要時，企業在清潔驗證后應當對設備的清潔效果進行持續確認。
第四十一條 驗證應當考慮清潔方法的自動化程度。當采用自動化清潔方法時，應當對所用清潔設備設定的正常操作范圍進行驗證；當使用人工清潔程序時，應當評估影響清潔效果的各種因素，如操作人員、清潔規程詳細程度（如淋洗時間等），對于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗證過程中應當考慮相應的最差條件。
第四十二條 活性物質殘留限度標準應當基于毒理試驗數據或毒理學文獻資料的評估建立。
如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應當進行確認。
可接受標準應當考慮工藝設備鏈中多個設備潛在的累積效應。
第四十三條 應當在清潔驗證過程中對潛在的微生物污染進行評價，如需要，還應當評價細菌內毒素污染。應當考慮設備使用后至清潔前的間隔時間以及設備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響。
第四十四條 當采用階段性生產組織方式時，應當綜合考慮階段性生產的最長時間和最大批次數量，以作為清潔驗證的評價依據。
第四十五條 當采用最差條件產品的方法進行清潔驗證模式時，應當對最差條件產品的選擇依據進行評價，當生產線引入新產品時，需再次進行評價。如多用途設備沒有單一的最差條件產品時，最差條件的確定應當考慮產品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個使用的清潔方法都應當進行最差條件驗證。
在同一個工藝步驟中，使用多臺同型設備生產，企業可在評估后選擇有代表性的設備進行清潔驗證。
第四十六條 清潔驗證方案應當詳細描述取樣的位置、所選取的取樣位置的理由以及可接受標準。
第四十七條 應當采用擦拭取樣和（或）對清潔最后階段的淋洗液取樣，或者根據取樣位置確定的其他取樣方法取樣。擦拭用的材料不應當對結果有影響。如果采用淋洗的方法，應當在清潔程序的最后淋洗時進行取樣。企業應當評估取樣的方法有效性。
第四十八條 對于處于研發階段的藥物或不經常生產的產品，可采用每批生產后確認清潔效果的方式替代清潔驗證。每批生產后的清潔確認應當根據本附錄的相關要求進行。
第四十九條 如無法采用清潔驗證的方式來評價設備清潔效果，則產品應當采用專用設備生產。
第九章 再確認和再驗證
第五十條 對設施、設備和工藝，包括清潔方法應當進行定期評估，以確認它們持續保持驗證狀態。
第五十一條 關鍵的生產工藝和操作規程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期效果。
第五十二條 應當采用質量風險管理方法評估變更對產品質量、質量管理體系、文件、驗證、法規符合性、校準、維護和其他系統的潛在影響，必要時，進行再確認或再驗證。
第五十三條 當驗證狀態未發生重大變化，可采用對設施、設備和工藝等的回顧審核，來滿足再確認或再驗證的要求。當趨勢出現漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。
第十章 術語
第五十四條 下列術語含義是：
（一）安裝確認
為確認安裝或改造后的設施、系統和設備符合已批準的設計及制造商建議所作的各種查證及文件記錄。
（二）關鍵質量屬性
指某種物料、化學、生物學或微生物學的性質，應當有適當限度、范圍或分布，保證預期的產品質量。
（三）工藝驗證
為證明工藝在設定參數范圍內能有效穩定地運行并生產出符合預定質量標準和質量特性藥品的驗證活動。
（四）模擬產品
與被驗證產品物理性質和化學性質非常相似的物質材料。在很多情況下，安慰劑具備與產品相似的理化特征，可以用來作為模擬產品。
（五）清潔驗證
有文件和記錄證明所批準的清潔規程能有效清潔設備，使之符合藥品生產的要求。
（六）設計確認
為確認設施、系統和設備的設計方案符合期望目標所作的各種查證及文件記錄。
（七）同步驗證
在商業化生產過程中進行的驗證，驗證批次產品的質量符合驗證方案中所有規定的要求，但未完成該產品所有工藝和質量的評價即放行上市。
（八）性能確認
為確認已安裝連接的設施、系統和設備能夠根據批準的生產方法和產品的技術要求有效穩定（重現性好）運行所作的試車、查證及文件記錄。
（九）用戶需求
是指使用方對廠房、設施、設備或其他系統提出的要求及期望。
（十）運行確認
為確認已安裝或改造后的設施、系統和設備能在預期的范圍內正常運行而作的試車、查證及文件記錄。
（十一） 最差條件
在標準操作規程范圍內（或超出），由工藝參數的上、下限和相關因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產品或者生產工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導致產品或生產工藝的失敗。
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